美国总统特朗普在5月21日的白宫记者会上表示，伊朗必须交出其拥有的高丰度浓缩铀，美国拿到后很可能会将其销毁。他还提到美伊正在进行谈判，结果如何尚待观察。此前，特朗普多次威胁伊朗交出浓缩铀，并称美国一直在监控掩埋在废墟下的伊朗浓缩铀。
当天早些时候，伊朗消息人士透露，伊朗最高领袖穆杰塔巴·哈梅内伊已下达指令，要求该国浓缩铀库存不得运往国外，认为这将使伊朗未来更易受到美国和以色列的攻击。特朗普还谈及霍尔木兹海峡，称其为国际航道，美方希望免费通行。他表示，伊朗正因美国海上封锁承受巨大经济损失，若无美国批准，任何一艘船都不能顺利通过。美军中央司令部称，自对伊朗港口实施海上封锁以来，美军已迫使94艘商船改道，并击中4艘商船使其失去动力。
有消息称，在巴基斯坦调解下，伊朗与美国之间的对话仍在继续，目标是达成协议框架。如果双方达成预期框架，巴基斯坦陆军参谋长穆尼尔将到访伊朗。不过随后有消息称，穆尼尔当晚不会动身前往德黑兰。
美国国务卿鲁比奥表示，美方正与古巴接触，希望通过谈判达成协议，但目前没有实质性进展，达成协议可能性不高。鲁比奥称，最近美驻古巴大使馆官员与古方会晤，中央情报局局长也到访哈瓦那，但未见明显进展。他指出，特朗普始终保留“采取一切必要手段”的选项，以应对国家安全威胁。
国际能源署署长法提赫·比罗尔警告，若供应得不到改善，全球石油市场可能在今年7月或8月进入“危险区域”。比罗尔指出，随着旅行旺季开始，石油需求通常会增加，而各国库存持续下降，中东地区又没有新的石油供应进入市场。若上述情况得不到改善，今年7月或8月石油市场可能进入“红色区域”。